Para engarzar estas cien historias, Boccaccio estableció un marco de referencia narrativo. La obra comienza con una descripción de la peste bubónica (la epidemia que golpeó Florencia en 1348), lo que da motivo a que un grupo de siete jóvenes mujeres y tres hombres que huyen de la plaga se refugien en una villa en las afueras de Florencia. Para pasar el tiempo, cada miembro del grupo cuenta una historia por cada una de las diez noches que ellos pasan en la villa, lo que da nombre en griego al libro: δέκα déka 'diez' y ἡμέραι hēmérai 'días'. De esta manera se relatan las cien historias en total.
Los temas son casi siempre profanos, a tono con la mentalidad burguesa que empezaba a fraguarse en Florencia: la inteligencia humana, la fortuna y el amor. Van desde «historias de mala suerte que inesperadamente cambian hacia felicidad» (el día dos, bajo el liderazgo de Filomena) hasta historias considerablemente más interesantes de «mujeres que juegan engaños con sus maridos» (día siete, bajo el mandato de Dioneo). Cada día también incluye una breve introducción y una conclusión, que describen otras actividades diarias del grupo, además del relato de historias. Estos interludios del cuento incluyen también transcripciones de canciones populares italianas en verso.
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